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中生:新型疫苗技術平臺促生 EV71 疫苗新藥

時間:2018-06-19來源:生物產業技術 點擊:
1 我國疫苗發展的現狀

1796年英國醫生琴納利用牛 痘使人預防天花,天花從不治之 癥,到人痘預防,說明接種疫苗 對于預防和控制疾病的發生是一 個有效的途徑。在過去的70 年 中,多種疫苗已為人類健康做出 了重要貢獻,病毒學和免疫學基 礎研究的發展為人類在21世紀征 服病毒性疾病提供了美好前景。 我國是人口大國,也是全球疫苗 產品的最大生產國和使用國,每 年出生嬰兒超過1500萬,存在著 巨大的兒童免疫接種需求。雖然 我國的疫苗產業在疫苗品種數量 上與發達國家差距較小,但在某 些疫苗品種的產能、關鍵生產工 藝,以及部分疫苗的質量上與發 達國家還有一定差距。尤其是我 國在許多疫苗品種的研發能力、產能方面嚴重不足,生產技術急 需提升。

2 中生的發展歷程

中生承擔著預防、控制、消 滅傳染病用生物制品的研制、生 產、供應任務,先后研制生產了 牛痘、霍亂、傷寒、狂犬病疫苗 及白喉抗毒素等制品,并分離出 青霉素菌種,為我國消滅天花, 消除脊髓灰質炎,控制麻疹、白 喉、百日咳、流行性乙型腦炎、 流行性腦髓膜炎、乙型肝炎等傳 染病,做出了重要貢獻。

中生所屬的國藥中生生物技 術研究院有限公司(北京生物制 品研究所有限責任公司)主要從 事研發具有自主知識產權的新型 疫苗,研發建立了一批科學化、 現代化、產業化的生物技術平 臺,包括哺乳動物細胞大規模培 養技術平臺、反向疫苗學技術平 臺、新型疫苗佐劑平臺、多糖蛋 白結合疫苗技術平臺、聯合疫苗 和基因工程疫苗平臺、治療性疫 苗技術平臺等。

 

作為新型疫苗國家工程研究 中心的實體單位,國藥中生生物 技術研究院有限公司的各項設施 建設均以符合中國、歐盟、美國 GMP、GLP及生物安全等標準為 指導原則,集中了多項國際先進 技術和工藝,可承擔國家及地方 重大項目的工程化研發及技術支 持。新型疫苗國家工程研究中心 將建設符合歐盟GMP標準的5 條 中試生產單元(含3 個生物安全 二級BSL-2 級區域),包括病毒 活苗生產單元、病毒滅活苗生產 單元、細菌疫苗生產單元、基因 工程生產單元及昆蟲細胞生產單元;4 個專業實驗室(含2 個生物 安全二級BSL-2 級實驗室),包 括病毒實驗室、細菌實驗室、基 因工程實驗室及QC實驗室;2 條 分裝單元(活苗及滅活苗)、包 裝區、實驗動物房等配套設施。

3 EV71 疫苗的研發歷程及 競爭優勢

2008年, 我國EV71( 腸道 病毒71型)疫情嚴峻,科學技術 部組織緊急立項,擁有雄厚研發 實力和設施的國藥中生生物技術 研究院有限公司作為課題牽頭單 位進行EV71疫苗的研發。公司 利用先進的疫苗株篩選平臺、病 毒大規模培養技術平臺、疫苗純 化工藝技術平臺等新型疫苗工程 化技術平臺的優勢,有力促進了 該疫苗的研發進程。2008 ~ 2010 年完成了臨床前研究,形成的關 鍵技術包括:疫苗生產用毒株篩 選技術、大規模哺乳動物培養技 術、疫苗柱層析純化技術、用于 疫苗效果評價的EV71感染性動 物模型的建立、EV71疫苗臨床研 究評價技術體系。該平臺技術擁 有完全自主知識產權,申請并獲 得發明專利兩項。2010 年12 月23 日獲得國家食品藥品監督管理局 簽發的一類新藥臨床研究批件, 分別于2011 年5月完成Ⅰ 期、 2011 年11 月完成Ⅱ期臨床試驗 研究。

2010 年12月中生召開了轉 產啟動會,國藥中生生物技術研 究院有限公司對武漢公司進行了 全套的技術資料轉移和技術交 接,按照GMP要求,建立了整套 疫苗質量管理體系,包括文件管 理體系、質量控制體系、驗證管 理體系、產品監控體系、質量風 險管理體系、臨床試驗管理體系 等,并指導武漢公司在符合GMP 要求的生產車間內按照生產規 模(120L)完成了Ⅲ期臨床樣品 的制備和檢定,獲得中國食品藥 品檢定研究院檢定合格報告,順 利用于Ⅲ期臨床試驗研究。2013 年3月完成Ⅲ期臨床試驗研究并 進行新藥證書和生產文號的申 報,2016 年12 月13日獲得新藥 證書和生產注冊批件,2016 年 12 月29日獲得GMP證書。課題 研究期間在Lancet、Hum Vaccin Immunother等雜志發表多篇研究 論文。

EV71滅活疫苗作為新型疫 苗平臺的研發成果,獲得了國家 1 類新藥,具有完全自主知識產 權,具有以下優勢。

① 工藝先進。采用目前國際 先進的生物反應器病毒培養、柱 層析純化工藝,可獲得高純度、 高比活的疫苗原液,產品比活可 達800 以上。

② 劑量科學。采用流行的 EV71 C4基因型毒株作為攻擊毒 株建立了具有自主知識產權的 EV71感染小鼠模型及動物保護性 抗體水平研究,并利用該模型及 保護性抗體水平對疫苗保護效果 進行評價,確定了臨床擬用疫苗 劑量和劑型。

③ 安全性好。臨床前安全性 評價研究結果表明,該疫苗在豚 鼠、小鼠、大鼠、食蟹猴中均表 現出較好的安全性,未見與疫苗 接種相關的副反應,未見抗核抗 體的產生。組織結合試驗研究顯 示,疫苗免疫后產生的抗EV71 陽性血清與30余種人體組織無特 異性結合,提示該疫苗不會誘導 免疫病理的發生。

④ 工藝穩定、可控、產能 高。產品采用生物反應器進行細胞及病毒培養,這也是國際先進 的疫苗制備工藝,如法國巴斯 德的狂苗、滅活IPV疫苗,GSK 的IPV疫苗等均使用生物反應器 培養模式,工藝穩定,易于擴大 培養規模、提高產能。生物反應 器生產過程全程采用自動系統控 制,培養條件穩定可控、批間差 異小,同時生產過程采用全封閉 的管道系統降低風險。

⑤ 臨床方案及結果系統科 學,獲得國際認可和好評。一是 嚴格按照國際藥物臨床試驗研究 規范要求,根據Ⅰ期臨床試驗研 究結果確定Ⅱ期臨床試驗方案, 根據Ⅱ期臨床試驗結果確定Ⅲ期 臨床研究劑量。二是在Ⅲ期臨床 試驗中的疫苗三批一致性研究現 場與受試人群和保護性效果研究 為相同現場與人群,一致性研究 更科學合理。三是試驗疫苗對 EV71感染所致手足口病住院病 例保護率為100.00%、對EV71感 染所致手足口病保護率90.93%, 保護效果與被保護疾病癥狀、程 度相關性符合科學規律,結果真 實可信;四是Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期 臨床試驗研究方法和結果均已在 國際期刊上公開發表,其中Ⅱ期 和Ⅲ期臨床試驗研究結果發表在 Lancet上,獲得世界同行認可, 有專家在Lancet上專門對該產品 臨床研究結果進行了述評。五是 免疫原性及免疫持久性好。該疫 苗免疫后56天、8個月、14個月中 和抗體GMT分別為325.3、187.3、 191.9。

通過項目實施,國藥中生生 物技術研究院有限公司進一步 完善了新型疫苗工程化技術平 臺的建設,吸引、培養了一批 疫苗專業優秀人才,提高了疫 苗研發生產水平和快速應對突 發性傳染病事件能力。


4 中生的理念

中生人背負著為了實現目標 而不遺余力的責任,為了讓更多 的疾病遠離人類,讓更多的生命 享有健康,中生 人將盡最大努力 保證每一只產品的安全、有效, 這也是銘刻在每一位中生人心中 永遠不變的唯一選擇。

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