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腎細胞癌治療用藥物開發的發展態勢分析

時間:2019-04-09來源:未知 作者:楊 露 毛開云 范月蕾 點擊:

腎細胞癌占成人惡性腫瘤的2%~3%,位居泌尿系惡性腫瘤的第2位,占 腎臟惡性腫瘤的80%~90%。截至2016年6月20日,全球各醫藥企業和研究機 構至少已經針對近175個靶標的209種抗腎細胞癌治療用藥進行研發,文章就 其中抗腎細胞癌藥物的主要靶標、開發企業及市場前景等進行了分析。

癌癥仍是嚴重威脅人類健康的公共 健康問題,正在逐漸超越心腦血管疾病成 為首要死亡因素。隨著全球范圍內老齡化 程度的加深,癌癥患病率和死亡率明顯增 加,因此全面深入開展癌癥發病機制和治 療措施的研究以減少癌癥的發生及造成 的危害具有重要意義。腎細胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是起源于實質泌 尿小管上皮系統的惡性腫瘤,全世界每 年有20多萬新增病例,死亡病例超過10 萬,我國每年也有4萬~5萬新發病例。 最為嚴重的是,在過去的10年中腎細胞 癌全球發生率每年以2%速度增長,成為增速最快的腫瘤之一。

1 腎細胞癌治療用藥的主要靶標 靶向治療藥物如血管內皮生長因子 與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的抑制劑已 經顯示出強大的治療效果,為轉移性腎 細胞癌患者提供了全新的治療選擇。 對于早期患者,靶向藥物能夠與放療 療法起到協同作用;對于手術后患者,能 夠激活免疫細胞,殺滅腫瘤細胞;但對 于晚期腎細胞癌患者,免疫療法的有效 率較低。多靶點小分子抗腫瘤藥物,能夠與腫瘤細胞特定靶點相互作用,通 過特定手段最終達到阻斷腫瘤細胞生 長和增殖的目的,靶向藥物對于延長 患者的生存期、提高生存治療有重要 的意義。已知的抗腎細胞癌藥物主 要靶標如下。①抑制酪氨酸激酶。 酪氨酸激酶抑制劑不僅可以抑制腫 瘤血管形成,而且對腎癌免疫微環 境起到調節作用。腎癌及其周圍組 織所形成的抑制性的免疫微環境是 疾病進展、治療耐受的重要原因。 酪氨酸激酶抑制劑通過阻斷磷酸化 信號轉導子及轉錄激活因子3、粒細 胞巨噬細胞集落刺激因子等信號通 路,減少具有免疫抑制功能的骨髓 源性抑制細胞,加強自然殺傷性T細 胞功能。酪氨酸激酶抑制劑還可以抑 制調節性T細胞,起到增強細胞免疫 的作用。酪氨酸激酶抑制劑聯合免疫 治療有可能成為治療轉移性腎癌的新 趨勢。②刺激腫瘤壞死因子。腫瘤壞 死因子通過抑制E-鈣黏素,上調波形 蛋白,激活MMP9等腫瘤侵襲活性, 誘導上皮間質轉化,促進腎癌細胞株 的致瘤性。③拮抗成纖維細胞生長因 子和人血管內皮細胞生長因子。在腎 細胞癌患者中,成纖維細胞生長因 子和人血管內皮細胞生長因子在癌組織中表達,也能夠在病人的血、 尿中測到,且隨腫瘤的分級、分期升 高而升高。有促進腎癌組織新血管形 成,加速腎癌增殖和轉移的作用,因 此其對腎細胞癌可起到一定的抑制作 用。④白細胞介素和免疫調節。白細 胞介素最早發現在白細胞中表達作為 細胞間信號傳遞的手段。免疫系統的 功能在很大程度上依賴于白細胞介 素,它可以抑制腫瘤細胞的增殖,并 且能夠抑制腫瘤血管的生成。迄今為 止,全球已對至少175個靶標進行了 腎細胞癌治療用藥物的開發(表1僅 列出部分研究較多的靶標)。



2 腎細胞癌治療用藥的開發企業 截至2016年6月20日,全球共有 54個腎細胞癌治療用藥物在世界多個 國家和地區上市。從已上市藥物的技 術類型來看,目前已上市的腎細胞 癌治療用藥物中生物技術藥物約占 50%,且大多數藥物也可用于其他癌 癥疾病的治療。表2列出了部分目前 已上市的腎細胞癌治療用藥物。從開 發企業來看,腎細胞癌上市藥物多由 歐美及日本等大型藥企開發,涉及較多的靶標包括成纖維細胞生長因子受 體、血管內皮生長因子受體、酪氨酸 激酶受體等。不少原研企業的很多產 品已經轉讓給其他企業進行開發,且 目前有不少企業正針對同一藥物進行 開發。









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