中國生物工程學會會刊 ? ? 創刊于2005年

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分子診斷研發與市場發展概況

時間:2018-05-29來源:未知 點擊:

分子診斷是應用分子生物學 方法,通過檢測受檢個體或其 攜帶的病毒、病原體的遺傳物 質的結構或含量的變化來為疾 病的預防、診斷、治療提供信息 和依據的技術[1]。其檢測對象主 要為核酸和蛋白質,以核酸分子 診斷為主。近年來,分子診斷由 于其技術優勢和巨大潛能受到廣 泛關注。

1 分子診斷的發展背景

分子診斷是伴隨著分子生物 學和基因分析技術發展起來的。 在20世紀50年代以前,科研人 員對遺傳物質的研究還停留在 個體或細胞水平。直到1953 年, James Watson 和Francis Crick 提 出DNA雙螺旋結構模型,開啟 了分子生物學發展的大門。1990 年,人類基因組計劃正式啟動, 極大推動了人們對人類基因組的 認識,大量疾病相關的基因被發 現,對這些基因的后續研究,使人們對相關疾病的分子機制有了 更加深入的了解。而隨著高通量 測序技術的突飛猛進,越來越多 的基因組信息被用于與臨床診斷 相關的工作中,由此,分子診斷 技術迅速發展起來。

2 分子診斷領域的技術研發

2.1 分子診斷技術的發展歷程

分子診斷主要包括原位雜交(in situ hybridization,ISH)、聚合酶鏈 式反應(polymerase chain reaction, PCR)、基因芯片和基因測序(圖1)

等,其發展大致經歷了四個階段。 第一階段是20世紀80年代基 于原位雜交技術的遺傳病診斷。熒 光原位雜交(fl uorescence in situ hybridization,FISH)技術最先在 美國用于產前診斷,1993年FISH技 術被美國醫學遺傳協會允許用于產 前輔助診斷。該技術可對異常基 因進行定位分析,目前廣泛應用 于臨床染色體異常的檢測,但由 于其操作復雜且成本較高,應用 范圍十分有限。

第二階段是20世紀90年代 基于PCR技術,特別是實時定量 PCR和數字PCR的分子診斷。該 技術靈敏度高、操作便捷,但是 通量不高。目前PCR廣泛應用于 感染性疾病、遺傳病、腫瘤的臨 床診斷中。實時熒光定量PCR在 臨床中最為常用,而數字PCR的 準確性較高,已成為目前PCR技 術的研究熱點。

第三階段是基于基因芯片的 多指標、高通量基因檢測。該技 術通量高、準確性高、靈敏度 高,但靈活度較低。目前基因芯 片技術主要應用于產前診斷和感 染性疾病、遺傳病等的診斷。 第四階段是基于基因測序技 術在無創產前檢測(non-invasive prenatal testing,NIPT)、遺傳性 腫瘤篩查及腫瘤個體化用藥指導 等方面的應用。2017 年Illumina 公司推出該公司最新一代測序儀 NovaSeq,有望將人類全基因組 的測序成本從1億美元降至100 美元。目前以單分子測序和納米 孔測序為代表的第三代基因測序技術正走向應用。英國伯明翰大 學及諾丁漢大學利用納米孔測序 儀MinION首次對人類基因組進 行了組裝[2],成為納米孔測序技 術的里程碑,這也標志著向最終 完成人類基因組測序邁出了一大 步。第三代測序技術的讀長相較 第二代測序技術(NGS)有明顯 優勢,但由于其準確率還遠不及 NGS技術,所以目前臨床上使用 的主流測序技術依舊是NGS技術。

2.2 分子診斷主要技術的研發現狀

1990年人類基因組計劃啟 動,隨之原位雜交、PCR和基因 測序技術快速發展和應用,相關 研究論文量快速增長(圖2,數 據來源為Web of Science數據庫, 檢索日期為2018 年1 月26日)。

人類基因組計劃的實施,極大地推 動了基因組測序技術的發展,使測 序成本大大下降。因此,2000年 后,基因組測序技術相關的論文快 速增加。2005年,第二代測序技術 的出現引發測序技術新一輪的研究 熱潮,論文數量持續高速增長。

從分子診斷相關技術論文來 看(表1),美國、中國、德國、 英國和日本的發表論文量較多, 其中,美國的論文量更是遙遙領 先。基因測序技術是目前全球分 子診斷技術研究的熱點,相較其 他三項技術,各國基因測序相關 研究均呈增長態勢,其中美國和 中國的增速較高(圖3)。

基礎研究的發展促進了分子 診斷的應用發展。美國和中國是 分子診斷專利布局的重點地區 (圖4,數據來源為Innography專 利數據庫,檢索日期為2018 年1 月27日)。在四項技術中,美國 的專利申請量皆為全球第一,中 國次之。其中,我國PCR相關專 利的申請量最接近美國。

專利強度是專利價值判斷的 綜合指標。Innography將專利強 度為80% ~ 100%的專利歸為核 心專利。依據核心專利數量將各 國進行排名(圖5),美國四項技 術核心專利數量依然遙遙領先, 我國PCR和基因芯片技術分居全 球第五位。





3 分子診斷行業的市場現狀

近年來,分子診斷在遺傳性 疾病的預 防、腫瘤等重大疾病 的診斷和預防中表現出巨大的 潛力。

美國市場調查與咨詢公司 MarketsandMarkets 2017年發布 的研究報告[3]顯示,全球分子診斷市場有望從2016年的65.4 億 美元增長到2021年的101.2億美 元,預計增速高于體外診斷整體 增速。未來五年,全球的分子診 斷市場將快速增長。

分子生物學技術的發展,特 別是測序技術的發展,以及越來 越多的生物標志物的發現是推動 分子診斷市場發展的根本動力。 此外,感染性疾病的高發、癌癥 發病率的上升,以及精準醫療和 伴隨診斷的發展,均驅動分子診 斷市場蓬勃發展。

3.1 主要技術、產品和服務

基于技術,分子診斷的細分 市場主要有:原位雜交、PCR、 基因芯片和基因測序。在以上技 術中,PCR技術是分子診斷領域 應用最廣泛的技術,占據最大的 市場份額;測序技術在分子診斷 領域的應用發展迅猛,市場增速 最快[3],其中第二代測序技術是 目前測序技術領域的主流技術。

基于產品和服務,主要有試 劑和試劑盒、設備和服務及軟件 三個分子診斷細分市場。得益于 自動化和高通量技術的發展,預 計試劑和試劑盒市場在未來五年 內將高速增長[3]。

截至2017年12月30日, 美國 FDA共批準了29個臨床分子診斷 產品(圖6),從產品相關技術來 看,PCR技術是目前市場占比最 大的一類,共有14個臨床分子診 斷產品獲批,而基因測序技術直 到2016年才有第一個產品獲批, 2017年有4個產品獲批, 其中, F1CDx是可針對所有實體瘤進行 全面基因組分析的平臺,并且可 用于五種類型腫瘤的伴隨診斷, 突破了以往伴隨診斷一種檢測對 應一種藥物的“一對一”模式, 在全球診斷領域具有里程碑式的 意義(表2)。

目前,國內擁有基因測序儀 且獲得國家食品藥品監督管理 總局(CFDA) 批準的企業共6 家(表3),分別為華大基因、達 安基因、華因康、博奧生物、貝 瑞和康以及安諾優達。獲批的測 序儀在臨床上皆僅限于CFDA批 準的體外診斷試劑和軟件的配合 使用,主要用于產前診斷。2017年1 月13 日,CFDA批準了達安 基因生產的DA8600測序儀在腫 瘤和遺傳性疾病等人體基因位 點的檢測,這是目前我國首臺 獲得CFDA批準的可用于腫瘤 和遺傳性疾病臨床檢測的高通 量測序儀。BGISEQ-50是華大 基因于2016年推出并于2017 年 年底獲得CFDA批準的測序儀。 BGISEQ-50適用于無創產前篩 查、植入前胚胎染色體篩查、染 色體異常檢測、未知病原體快速 檢測等臨床應用以及RNA表達譜 測序等科研領域。

3.2 全球市場分布與主要企業

分子診斷市場從地理區域上 可劃分為北美、歐洲、亞太地區及 其他地區。2016年,北美占據了全 球分子診斷市場的最大份額,緊隨 其后的是歐洲[3]。由于監管環境的 不同以及癌癥、遺傳性疾病等發病 率的增加,亞太地區具有極大的市 場潛力,該地區分子診斷市場將會 以最快的速度增長。此外,美國和 歐洲不僅占據了全球市場的較大份 額,全球分子診斷市場的主要供應 商同樣來自歐美的制藥/生物技術 公司或跨國集團。

目前全球分子診斷技術和產 品的開發公司主要有瑞士羅氏、 荷蘭凱杰、美國豪洛捷、美國雅 培、德國西門子醫療、美國碧 迪、西班牙基立福、法國梅里埃 等公司。

羅氏是全球制藥和診斷領域 的領導者,其診斷業務在2016 年 營收約為115億美元,排名位于 全球體外診斷(IVD)市場之首。

其中分子診斷業務主要涉及基因 測序、血液篩查和液體活檢產 品。1991年,羅氏最早獲得PCR 技術的專利,并且進行了儀器試 劑一體化整合,在高效率、高度 集成自動化方面具有顯著優勢, 羅氏因此在血液篩查領域具有領 先地位。賽默飛世爾、貝克曼等 公司使用PCR技術都需要向羅氏 支付專利使用費。2016年羅氏在 診斷業務方面的并購基本圍繞測 序業務展開,包括5.65億美元收 購Ariosa Diagnostics、2800萬歐元 收購Signature Dignostics、9600萬 美元收購CAPP Medical、4.45億 美元并購Kapa Biosystems,3.5億 美元收購GeneWeave Biosciences, 這一系列的并購顯示了其在測序 領域和分子診斷領域的重點布局。

凱杰是全球領先的樣本制備 和分析技術的供應商。分子診斷 領域主要產品有檢測宮頸癌主要 病因高危型HPV的digene® Hybrid Capture® 2 (HC2) High-Risk HPV DNA Test試劑;檢測各種病原 體核酸的artus®和care熒光定量 PCR系列試劑;檢測腫瘤靶向治 療相關的基因突變的therascreen® 系列試劑等,其中該公司的HPV 檢測試劑是宮頸癌主要病因高危型HPV檢測的“金標準”。

豪洛捷Gen-Probe分子診斷技 術屬于全球領先技術,該公司一 方面具有基于先進的RNA技術的 核心產品,包括Aptima試劑,可 用以檢驗衣原體和淋病兩種最常 見的細菌性傳染疾病(STD)、陰 道毛滴蟲等寄生性傳染病以及 HPV等。另一方面豪洛捷擁有自 動化全封閉一體式平臺PANTHER 系統,已獲美國FDA批準,能不 斷加載各種新的檢驗項目,提供 更多安全快捷的檢測,其特異性、 靈敏性以及準確率遠勝一般的檢 測手段。

雅培專注于疾病的早期發 現、診斷、治療檢測全過程。 2002年, 雅培收購Vysis公司, 進入分子診斷領域。基于分子診 斷技術,雅培開發了各種病毒診 斷工具,包括基于DNA分子測 序技術的病毒耐藥分析產品、基 于實時熒光定量PCR技術的病毒 載量檢測產品、基于實時熒光定 量PCR平臺的病毒分型產品。目 前雅培分子診斷儀器包括 FISH前 端自動化VP 2000全自動玻片處理 系統、FISH后端自動化BIOVIEW DUET自動化影像掃描及圖像分析 系統、Abbott M2000病毒載量檢 測系統玻片處理系統。

2015年, 西門子公司將醫 療業務獨立出來成立西門子醫療 (Siemens Healthineers), 包含影 像診斷和體外診斷兩大業務。西 門子醫療擁有包括免疫診斷、生 物診斷、分子診斷等在內的IVD 產品線。其分子診斷儀器主要有 VERSANT® kPCR PCR 儀。2016 年,西門子醫療收購分子診斷公司 NEO New Oncology AG,希望在分 子診斷領域實現更快速的增長。

3.3 應用領域

2016年,感染性疾病細分市 場占據了全球分子診斷最大的市 場份額。技術的革新和市場的發 展使分子診斷技術的應用領域拓 寬至疾病易感性檢測、腫瘤早期 診斷、腫瘤個性化治療和預后評 估、藥物基因組學檢測、出生缺 陷檢測和司法鑒定等領域[4]。

以NGS技術為代表的基因測 序技術目前已在NIPT領域有了大 規模的應用,在腫瘤檢測領域的應 用正在興起。在國內,NIPT是分 子診斷最成熟的應用。我國無創產 前檢測主要是針對13、18、21號 染色體的三體檢測,分別對應帕套 綜合征、愛德華氏綜合征、唐氏綜 合征三種染色體疾病。截至2018 年1月31日,CFDA共批準了國內 5家公司的8款NIPT相關產品(表 4)。 2014年,華大基因將其領先 全球的無創產前技術轉移給意大利 Bioscience Genomics醫藥實驗室,成 為少數的中國基因技術輸出案例。 液體活檢因其非侵入性的取 樣方式,較傳統活檢技術大大降 低了對患者的傷害,成為臨床診 斷的關注焦點。利用液體活檢技 術,臨床醫師可以在影像學技術 還未能發現病灶時就在外周血或 其他體液中,檢測到腫瘤細胞和 腫瘤相關遺傳物質(包括ctDNA、 循環RNA等),進而可探明腫瘤 相關遺傳物質中的突變,為癌癥 的治療和監測提供依據。

2018 年1 月18 日,CFDA批 準了廈門艾德生物醫藥科技股份 有限公司自主研發的新產品Super- ARMS® EGFR基因突變檢測試劑 盒(多重熒光PCR法)的注冊, 該產品用于體外定性檢測晚期非 小細胞肺癌患者血液ctDNA中 人類EGFR基因突變狀態,篩選 適合接受一代至三代EGFR靶向 藥物治療的患者。這是我國首個 以伴隨診斷試劑標準獲批上市的 ctDNA檢測試劑盒,開啟了腫瘤 液體活檢的新里程。而美國首個 獲得FDA批準的同類產品為羅氏cobas®EGFR Mutation Test v2,獲 批時間為2016 年6 月1日, 比中 國提前約一年半。

4 分子診斷行業的發展前景

分子診斷將來有望普遍應用 于人群健康篩查與體檢、重大疾病 預警與診斷、公眾分子基因檔案建 立等領域。隨著醫療模式的轉變, 越來越多的人開始關注預防,這將 會刺激分子診斷市場不斷發展。

分子診斷在腫瘤的早期發現 和診斷中具有巨大的應用前景。 目前腫瘤的治愈率仍不高,主要 原因就是早期診斷及根據化療藥 物敏感性正確選擇藥物存在較大 困難。到醫院確診的癌癥患者多 為晚期或已有遠處轉移。分子 診斷技術通過檢測基因本身突 變和表達異常,能反映癌前啟動 階段的變化,對于腫瘤早期發現 具有重要意義,甚至可在患者臨 床癥狀出現以前預測腫瘤的易 感性。

近年來,我國的基因組學相關 產業監管環境經歷了寬松期(2014 年前)、停止期(2014年2月)、部 分放行期(2014年6月~ 2014年年 底)和鼓勵發展期(2015年至今)。 隨著我國醫療改革的深入, 居民健康意識的增強,分子診 斷市場發展迎來了機遇。同時, 2016年1月5日國務院印發《關于 實施全面兩孩政策改革完善計劃 生育服務管理的決定》,二孩政策 落地,預計僅無創產前檢測領域每 年新增的檢測量就將帶來7 億元 的市場收入[5]。隨著腫瘤相關研 究的深入,分子診斷將逐漸打 開腫瘤診斷與監測治療這一巨 大的市場。

 

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