中國生物工程學會會刊 ? ? 創刊于2005年

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體外診斷試劑研發及市場發展概況

時間:2018-05-29來源:未知 點擊:

目前,全球醫療決策中約有 三分之二是依據診斷做出,其中 體外診斷(in vitro diagnostics, IVD)已是預防診斷和治療疾病 過程中的重要環節。體外診斷從 人體樣本中獲取臨床檢測信息, 達到診斷的目的。體外診斷市場 可以細分為體外診斷試劑和體外 診斷儀器兩個部分。就國內體外 診斷市場而言,體外診斷試劑占 據大部分的體外診斷市場。

國家食品藥品監督管理總局 (CFDA)2014公布的《體外診斷 試劑注冊管理辦法》中指出,體 外診斷試劑是指按醫療器械管理 的體外診斷試劑,包括可單獨使 用或與儀器、器具、設備或系統 組合使用, 在疾病的預測、預 防、診斷、治療監測、預后觀察 和健康狀態評價的過程中,用于 人體樣本體外檢測的試劑(盒)、校準品、質控品等產品。CFDA 2017年通過的《體外診斷試劑注 冊管理辦法修正案》,表明體外 診斷試劑全鏈條動態質量管理是 提升產業格局、優化產品結構的 監管方向。

1 體外診斷試劑領域的技術 研發

1.1 發展歷程

體外診斷試劑行業在我國開 展較晚,20 世紀70 年代才剛剛 拉開帷幕[1]。1970年初, 我國 小規模引進西方國家的技術設 備,診斷試劑產業的雛形初現; 1980 年,開始大量引入海外先 進技術,出現一批體外診斷試劑 的生產企業,諸如生化類診斷試 劑的北京中生、深圳邁瑞等生產 企業,免疫類診斷試劑的上海科 華、鄭州安圖等生產企業;20世 紀90年代初期,生化類診斷試劑 已有100多家的生產企業,免疫類 診斷試劑的生產企業約300家,但 大多數缺少合法資質,此時診斷試 劑行業競爭白熱化;90年代后期, CFDA著手對血源篩查類、免疫類 診斷試劑開展市場清查,取締違規 不合格生產廠家;2010年之前,我 國體外診斷試劑生產企業集中于較 低端的生化與免疫診斷市場,缺乏 創新性;2010年之后,體外診斷 技術得到快速發展,尤其是分子 生物學技術在臨床檢驗領域應用 帶來的新一輪醫療革命。

近些年,我國先后出臺了一 系列規范性法規,包括《體外診 斷試劑臨床試驗技術指導原則》 以及《體外診斷試劑質量評估和 綜合治理方案》,推進了體外診斷 領域的基礎研究,研究成果呈直 線式增長,并有望在總量上趕超 美國。

1.2 行業產業鏈

體外診斷試劑行業產業鏈是 由上游原材料、中游體外診斷試 劑、下游服務和需求共同組成 (圖1)。產業鏈的上游為原材料 生產,當前我國診斷試劑領先企 業均已加大原料研發力度。產業 鏈的中游為試劑生產,且產業鏈 所涉及的企業主要為位于中游的 試劑廠商。目前我國體外診斷試 劑中高端市場基本為國外大牌所 壟斷,國內生產企業數量眾多但 市場相對分散,產品同質化較為 嚴重,逐漸進入到價格戰階段。 此時,中游的體外診斷試劑廠商 的渠道能力是競爭重點。產業鏈 的下游業務拓展一般是通過經銷 商或由廠商直接銷往醫院、體檢 中心、臨檢中心、血站、防疫站 及血液制品廠家等終端用戶。目 前各級醫院是體外診斷產品最主 要的終端用戶。

從整個產業鏈來看,我國上 市公司多集中在上游試劑原料提 供、中游診斷產品生產和下游數 據分析服務提供,部分核心原材 料需要進口。我國新材料與上游 試劑原料行業在近幾年已經逐漸 做大做強,根據美國分子診斷行 業發展歷程來看,我國體外診斷 試劑行業已經進入到了行業整合 提速階段。

1.3 技術發展路徑

按檢測方法或原理劃分,體 外診斷試劑包括生化診斷、免 疫診斷、分子診斷、即時診斷 (POCT)、凝血類診斷和血液學等 試劑。我國診斷試劑主要的四大 類產品信息詳見表1。

從20世紀初第一臺生化分 析儀誕生,到免疫分析和分子診 斷的興起,體外診斷行業得到快 速發展。體外診斷試劑先后經歷 了生化診斷、免疫診斷、分子診 斷與POCT 4個發展階段。其中, 前3個階段于實驗室完成,最后1 個階段可在家中進行。另外,國 內分子試劑占體外診斷試劑比約 為5%,而世界范圍內此比例高達 11%,因此,代表了未來研發方向 的分子診斷和POCT等細分領域在 我國還處于早期發展階段。

1.3.1 生化診斷

生化診斷(clinical biochemistry) 產品在我國發展較早,為醫院常 規診斷檢測項目。其檢測系統大 部分是開放式。國產試劑歷經以 往的發展,質優價廉,品種豐富。 試劑基本完成進口替代,國產品 牌市場占有率超過60%,國內生 產性企業200 多家。

1.3.2 免疫診斷

免疫診斷(immunodiagnostics) 運用免疫學理論、技術與方法診斷 各種疾病和測定免疫狀態。免疫 診斷試劑在診斷試劑盒中品種最 多,主要用于肝炎檢測、性病檢 測、腫瘤檢測、孕檢等。

免疫診斷技術包括化學發光免 疫分析技術(CLIA)、時間分辨熒 光免疫分析技術(TRFIA)、電化 學發光免疫分析(ECLA)和流式 熒光發光法等(表2)。區別在于標記抗原、抗體,最終定量檢測反 應信號所涉及的方法不同。

化學發光試劑在短短20年 內快速發展,市面上已有4代試 劑。第一代試劑主要以異魯米 諾為發光標記物,采用CLIA方 法, 代表有索林的Liaison ;第 二代試劑采用競爭性抑制酶免疫 測定(CIEIA), 代表為強生的 Ortho Vitros ECi & Vitros 3600, 采用辣根酶標記魯米諾為發光 物;市面上主流的試劑主要為第 三代試劑,包括采用CLIA用吖 啶酯為標記物的試劑,代表為雅 培的Architect i系列和西門子的 Centaur系列, 還有以堿性磷酸 酶標記AMPPD為發光物的試劑, 如Beckman 的BCI ACCESS2 & Dx I800、西門子的Immulite系列 和奧林巴斯的AU3000i;電化學 發光試劑,羅氏宣稱其為第四代 化學發光試劑,于1996年推出, 其專利已經在2016年過期,國內 已有企業在電化學發光領域進行 了緊密布局。

1.3.3 分子診斷

分子診斷(molecular diagnostics, MDx)是一門運用分子生 物學方法、技術,以獲得人體生 物大分子及其體系的存在結構或 表達調控的變化,為疾病的防 治、預測、診斷、治療和預后判 斷提供信息和決策依據的新興學 科。分子診斷檢測的是遺傳物質 的狀態變化,遺傳物質的編碼決 定表達成什么樣的蛋白,表達成 什么樣的蛋白又決定了具體的個 體是怎么樣的表型,具體的表型 又可能影響面對不同的病原體時 的癥狀、進展等。

人體遺傳物質(核酸)的狀 態和變化情況檢測是分子診斷的 核心。核酸檢測的應用可大致分 為3類:臨床感染性疾病病原體核 酸檢測、血液篩查核酸檢測、人 體基因核酸檢測。分子診斷的主 要技術有核酸分子雜交(FISH)、 PCR和生物芯片技術。

分子診斷的發展(圖2)可 分為3個階段:1978年簡悅威等 應用液相DNA分子雜交成功地 進行了鐮形細胞貧血癥的基因診 斷,標志著分子診斷的誕生,此 階段分子診斷僅應用于檢測遺傳 病以及產前診斷;由Kary Mullis 于1985年發明的PCR, 經過不 斷發展,已成為分子生物學實 驗室的必備技術;1992年美國 Affymetrix公司制造出第一張基 因芯片標志著分子診斷進入生物 芯片階段,分子診斷應用進一步 擴展。

1.3.4 即時診斷

即時診斷(point-of-care testing, POCT),又稱即時檢測、即時檢 驗、現場快速檢測或者床邊檢 測,通常不一定需要臨床檢驗師 來進行,在采樣現場即時開展分 析。POCT類產品具有使用方便、高效(出結果時間快,判讀時間 多在15min內)以及準確度高等 特點,對于疾病預防、確定病因 和預后效果、提高治療有效性和 減少醫療成本有重大意義,能滿 足各級各類醫療機構的臨床檢測 需要。1995年美國臨床實驗室標 準化委員會發布AST2—P文件, 決定對POCT進行標準化管理。 POCT概念及技術在2004 年 首次引入我國,自2006年舉辦了 多屆POCT高峰論壇,我國POCT 得到快速發展。2013 年10月國家 標準化管理委員會發布了《GB/ T 29790—2013 即時檢測質量和能 力的要求》國家標準,將POCT 命名為“ 及時檢測”, 同時對 POCT產品的質量保證能力提出 了明確要求,該標準于2014 年2 月1 日正式實施。

POCT技術經過多年發展, 目前主要可分為干化學技術、膠 體金技術、傳感器技術、生物芯 片技術、未來有望代表技術主流 的微流控技術及紅外和遠紅外分 光光度技術。技術的創新升級使 得POCT的檢驗范圍、精度等方 面都得到了極大地發展。

2 體外診斷試劑行業的市場 現狀

2.1 體外診斷試劑行業市場規模

2.1.1 全球體外診斷試劑行業市 場規模

圖3顯示,全球體外診斷試 劑行業保持穩定增長的態勢。 2014 ~ 2016 年,全球診斷試劑行 業的市場規模分別為590億美元、 632億美元及680億美元,同比增 速分別為6.50%、7.12%及7.59%。 預計到2018年市場規模將達到 793億美元,其2013 ~ 2018年的 年均復合增速為6.16%。

根據Kalorama的調查報告顯 示,歐美占據全球四分之三以上 的體外診斷試劑行業的市場份 額,美國仍是世界體外診斷創 新中心和最大的需求市場,仍 保持年均3% ~ 5%的增長,歐 洲2015 ~ 2016 年的體外診斷 市場份額有所下滑。新興市場 占據的市場份額雖小,但增速最 快,以中國、拉美及印度為代表 的新興經濟體市場正處于快速增 長期。

由圖4可以看出,免疫診斷 和生化診斷為全球體外診斷市場 中占比較高的細分領域。產業信 息網發布的《2015 ~ 2022年中國 分子診斷市場評估分析及投資戰 略研究報告》顯示,廣泛的應用 領域促進了分子診斷行業的快速 發展,目前全球分子診斷市場規 模不斷增大,增速高于同期體外 診斷其他項目。分子診斷行業集 中度高,羅氏、諾華等排名前八 位的公司市場占比高達88%。據 美國MarketsandMarkets預測(圖 5),2013 ~ 2018年全球POCT市 場年均復合增速約為8%,分子診 斷市場年均復合增速達到9.3%, 分子診斷的市場份額將大幅提 升。預計2018年生化診斷市場占 比將降至10%,而免疫診斷市場 將保持在20% ~ 25%。

2.1.2 我國體外診斷試劑行業市 場規模

由圖6 可以看出,我國體外 診斷試劑行業處于快速發展階 段。2013 ~ 2015年, 我國體外 診斷試劑行業的市場規模分別為 236億元、273億元、316億元,同 比增速分別為24.21%、15.68%、 15.75% ;2016年市場規模達 369 億元,其2009 ~ 2016 年的 年均復合增速為16.60%。如果 按照診斷試劑原料市場規模約 占體外診斷試劑市場規模10% 左右計算,2016 年我國體外 診斷試劑原料市場規模約為37 億元。

與發達國家體外診斷產品 約30美元的人均年消費金額 相比, 我國僅為2美元左右。 Marketresearchreports.biz調查報告 《中國體外診斷(IVD)市場—— 2021年前的機遇評估、競爭格 局和市場預測》顯示,2021 年 我國體外診斷市場規模將超百億 美元。其中,體外診斷試劑占據 80%左右的體外診斷市場份額。 而我國體外診斷市場中,進口占 比超50%。伴隨醫院模塊占體外 診斷總需求超90%,未來我國體 外診斷產業規模將以16% ~ 18% 的速度擴增。中國醫藥工業信息 中心發布的《中國醫藥健康藍皮 書(2015版)》預計2019 年我國 體外診斷行業規模將超過700 億元。

由圖7 可以看出,生化診斷 和免疫診斷占據我國體外診斷 行業的主要市場。免疫診斷是 我國體外診斷市場占比最高的 細分領域,酶聯免疫是主流產 品,化學發光診斷試劑的國產 化率較低,免疫診斷市場2016 年增速約18%。由于生化試劑 檢測系統多為開放式,國產的 試劑具備明顯價格優勢,因此 約占我國生化試劑行業三分之 二的市場份額,同時產品同質 化也使得市場競爭較為激烈。 目前我國分子診斷市場中,PCR 的主導技術為熒光定量qPCR技 術,且在中高端的熒光PCR領域 已實現試劑的國產化。分子診斷 行業初步形成了“2(達安基因 和華大基因)+X(其他國內相 關企業)”的市場格局。而基因 芯片產品僅有國外幾家企業進行 生產,尚處于早期研發階段,技 術壁壘高。預計未來我國分子 診斷市場年增速為15% ~ 30%, 是全球增長最快區域。目前國 內POCT行業發展處于起步階段 (圖8),醫院滲透不高,其中血 糖類占據主要市場,心血管類增 速最快[2]。

  

    

  
 

2.2 體外診斷試劑行業主要研發 企業

全球體外診斷行業市場占 比前五位的企業分別為Roche、 Abbott、Siemens、Johnson & Johnson 和Beckman, 其市場份 額合計超過50%,地位穩定,難 以撼動。近年來,這些國際巨頭 在北美、歐洲等成熟市場的成長 速度放緩,在新興的不發達區 域如亞洲、拉美洲地區增速較 快,其中金磚四國成為競相爭 奪的目標。

就競爭格局而言,企業分為 3個層次:兼具設備、試劑生產 能力的企業,如Roche、Abbott、 Beckman、Siemens、邁瑞、科華 等;只生產試劑的企業,如九強、 邁克等;只生產儀器的企業,如 Hitachi、Toshiba等。

2.2.1 國際型企業

近年來,全球體外診斷試劑 市場以超過5%的速度增長,涌 現了一批著名的國際型企業,以 Roche、Abbott及Siemens等為代 表( 表3),這些國際型企業在 該領域的年銷售收入均逾10億美 元,主要集中在北美、歐洲等經 濟發達地區。

  

Roche成立于1896年,擁有 兩大核心業務,制藥和診斷。診 斷業務部在1968年成立, 此后 Roche開始了在整個診斷行業包 括生化、免疫、分子、POCT的 布局,成為全球體外診斷行業的 領導者,形成與制藥業務在健康 產業鏈上的完美協同。

Abbott是全球體外診斷領域 巨頭之一,診斷產品線主要有傳 統核心實驗室診斷( 生化、免 疫、血液學、實驗室信息化及全 自動免疫生化分析系統/診斷試 劑)、分子診斷(試劑)和POCT (收購美艾利爾)。

2.2.2 中國企業

據CFDA統計, 我國約有 1.7 萬個體外診斷試劑注冊產品, 涉及約1200 家生產企業,集中 在生化診斷試劑、免疫診斷試劑領域。我國體外診斷試劑領 域生產企業普遍規模不大,僅 約20 家企業的營業額過億,市 場占比約為30%[3]。與國際試劑 儀器集成發展形式不同,我國 企業側重于試劑的生產與海外 產品的代理。

目前,我國有48家主營體外 診斷的上市公司。①新三板:璟 泓科技、廈門鱟試劑生物、邁迪 生物、之江生物、科方生物、伊 普諾康、新產業、伊仕生物、康 美生物及虹博基因等。②中小 板:達安基因、科華生物。③滬 A:潤達醫療。④ 創業板:利德 曼、樂普醫療、九強生物、凱普 生物及透景生命等。⑤港股:中 生北控。

如圖9 所示, 我國生化診 斷試劑行業采用免疫比濁法的 代表企業有九強生物、利德曼、 邁克生物及美康生物。免疫診 斷試劑行業的生產企業中,科 華生物利用酶聯免疫技術,安圖 生物和邁克生物采用化學發光技 術。分子診斷試劑行業代表企業 有達安基因、深圳普瑞康、廈門 艾德、上海之江等,其中達安基 因采用PCR及基因測序技術,千 山藥機采用基因芯片技術,華大 基因在基因測序領域走在國內前 列,上海之江聚焦qPCR診斷試 劑與POCT領域,越來越多民族 企業自主研發的核酸類體外診斷 產品獲得國內上市批準。POCT 行業中萬孚生物采用膠體金技 術,璟泓科技以POCT床旁快速 檢測產品為主。

2.2.3 企業并購

我國現有上千家體外診斷試 劑生產企業,上萬家相關渠道 商,且多集中在技術門檻較低的 生化診斷試劑、免疫診斷試劑領 域,企業多而散,規模偏小,市 場集中度不高。隨著國際型企業 著力開拓中國市場,及我國逐步 提高行業準入門檻與產品質量, 兼并收購在所難免。

2015年,迪安診斷持股博圣

生物,開拓遺傳檢測市場;九強 生物聯合邁瑞生物拓寬生化體外 診斷試劑市場;紅杉資本投資產 前診斷公司Natera;湯臣倍健投 資上海凡迪,布局基因檢測等。 2016年,邁克生物并購美因健康 科技,拓展基因測序服務;三諾 生物并購PTS,深化POCT檢測 業務;西隴科學收購美國Fulgent 公司15%股權,進軍基因檢測領 域,還并購了福建新大陸生物技 術股份有限公司,以形成完整的 體外診斷試劑產業鏈等。

3 體外診斷試劑行業的發展 前景

新醫改背景下,我國醫保覆 蓋率和報銷比例不斷提升,而 體外診斷可以影響約70% 的醫 療決策。隨著醫保控費壓力增 大,醫院收入來源將從藥品逐 漸向醫療服務轉移,而且國外 醫藥和診斷營收比為1∶0.8,我 國僅為1∶0.19,我國體外診斷 行業成長空間是醫藥的4 倍,將 成為醫療服務主要收入來源之 一。隨著體外診斷產業的發展, 更具融合性的大診斷產業正在 不斷形成。

同時,二胎政策每年新增的 數百萬新生兒將為無創產前篩查 (NIPT)領域帶來7億元市場,再 加上目前每年約1500萬新生兒帶 來的35億元的空間,NIPT帶來 的市場空間就達40億元以上,且 NIPT未來滲透率的不斷提升將帶 來更大的市場空間。

3.1 行業監管加強,技術決定未來

從行業監管政策上看, 我 國關于體外診斷行業的法律法 規和行業政策將逐步向國際慣例 趨同。2007 年以來CFDA出臺的 關于體外診斷試劑的系列管理辦 法,均充分體現了歐美發達國 家關于體外診斷行業政策的普遍原則。2014 年, 國家監管部 門開始加強對體外診斷行業的 監管,出臺了一系列有關政策 法規,強化監督全鏈條各環節, 以質取勝的細分市場優勢企業 將受益,國產品牌的市場份額 將逐漸增加。

診斷新技術、互聯網信息化 與電子技術的應用,從技術層面 上推動了市場的成長。就技術層 面而言,未來體外診斷試劑行業 發展著重于試劑品質的提高以及 新檢測技術開發。在試劑品質的 提高方面,溯源能力對于以開放 系統為主的生化診斷領域尤為 重要。在新檢測技術開發方面, 膠乳增強免疫比濁和膠體金增 強免疫技術得以應用。同時, 一些新的技術,如治療藥物檢 測(TDM)、酶法和均相免疫分 析等技術,開始使用生化診斷 的方法。

3.2 產業整合加速,向分子診斷、 即時診斷傾斜

分級診療的落實有助于引導 患者分流,基層醫院重要性凸 顯,且存在提升診療水平意愿, 未來幾年內存在較大的補差距需 求,進而促使體外診斷試劑下基 層,帶動基層市場保持快速增長 趨勢,相比較而言基層市場對產 品價格較為敏感,或將會是國內 企業的發展機遇。

同時,政策背景變動造成行 業經營環境變化,統一招標、掛 網采購使得產品價格下行壓力長 期存在,兩票制或將重新分配行 業利益鏈。為了應對市場發展, 行業整合勢在必行:在體外診斷 試劑行業產業鏈的上游原料方 面,控制試劑成本和提高產品質 量;在中游制造方面,采取試劑 儀器集成發展之路,加強試劑豐 富性;在下游應用方面,強化拓 展渠道,注重各級醫院。

生化診斷試劑和免疫診斷試 劑占整個體外診斷試劑市場的比 重高,是目前診斷試劑的主流。 分子診斷和POCT所占市場份額 相對較小,但是其關注度高,增 長快,是細分行業的新興領域。 尤其是簡單、快速及小型化便于 普及的快速POCT診斷,可在家 中進行,是發展的重要方向。具 體如下所述。

① 國內市場中發展成熟的生 化診斷試劑,已基本實現國產替 代,整頓力度正加強,市場集中 度在提升。未來市場份額呈下降 趨勢,但其在特定項目上具有優 勢,不會被替代消失,精品試劑 和封閉式發展成為未來大趨勢。

② 免疫診斷試劑保持主流 地位,國外主流市場以化學發 光為主,國內醫院中化學發光 和酶聯免疫并存。高端市場為 海外巨頭所占據,國產品牌技 術升級中,實現了部分進口替 代。全自動化學發光免疫診斷 產品增長快速,直接化學發光 是免疫技術未來發展趨勢。根 據CFDA注冊情況統計分析,化 學發光現有注冊證企業超過50 家,競爭業態較樂觀。

③ 分子診斷作為精準醫療的 技術基礎,是診斷技術的前沿技 術,市場前景廣闊[4]。其與海外 同行差距相對較小,且受益于精 準醫療發展趨勢的推動,未來相 當一段時間內仍將會保持較高增 速。前沿領域如熒光定量PCR、 微滴式數字PCR、DNA測序、液 體活檢等不僅增長很快,而且未 來的市場空間也很大。

④ POCT 由于診斷時間短、 檢測便捷等優勢,成為近年來 體外診斷行業的重要應用和增 長最快的領域。POCT細分領 域眾多,避開同質化競爭是關 鍵;心臟標志類、傳染類、血糖 類(尤其是糖尿病)及妊娠類 市場對即時檢測形成巨大需求; 腫瘤類POCT技術壁壘較高,市 場空間有待打開;分級診療助力 POCT,需與傳統診斷形成優勢 互補;關注POCT的小型化、網 絡化管理。

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