中國生物工程學會會刊 ? ? 創刊于2005年

位置:主頁 > 刊物一覽 > 2017年 > 5月 >

腫瘤免疫治療文獻計量及研究熱點分析

時間:2018-05-29來源:未知 作者:王躍 阮梅花 點擊:

腫瘤免疫治療是利用患者的 免疫系統或輸入外源的免疫效應物 質治療腫瘤的一種方法。目前按照 其治療機理主要可分為抗體免疫治 療、細胞免疫治療、非特異性的免 疫刺激劑和腫瘤治療性疫苗等。 繼2013年被《科學》雜志列 為“年度突破”之首后,腫瘤免 疫治療近幾年持續獲得重要進展, 在包括黑素瘤、肺癌、胃癌、乳 腺癌、卵巢癌及結直腸癌在內的 幾乎所有類型的腫瘤治療都獲得 令人驚喜的臨床結果,尤其是在 免疫檢查點阻斷劑和基因工程T 細胞療法開發方面獲得重要的臨 床進展,為治愈腫瘤帶來了曙光。 由此,針對腫瘤的免疫療法已成 為腫瘤領域的重要研究課題和方 向。另外,美國奧巴馬政府分別 在2015年和2016年相繼推出“精 準醫療”和癌癥“登月計劃”等 重大科研計劃,也為腫瘤免疫治 療帶來了不斷攀升的熱度和關注。 腫瘤免疫治療進入2.0時代[1]。 為準確掌握國內外腫瘤免疫 治療領域的研究現狀、國際研究 熱點,基于Web of Science核心合 集數據庫,采用統計、共被引分 析和關鍵詞共現聚類分析等文獻 計量方法,對腫瘤免疫治療領域 2007 ~ 2016年的相關文獻進行 分析,總結發展歷程,并對未來 的研究熱點趨勢進行展望。

1 腫瘤免疫治療研究近年來 發展迅速

利用Web of Science核心合集 數據庫,檢索2007~2016年腫瘤免 疫治療領域相關文獻(檢索時間 為2017年3月20日,數據更新時 間為2017年3月17日)。自2007 年以來,共檢索到論文35 963篇。 2007 ~ 2016年, 腫瘤免疫治療 領域的發文量呈現穩步上升的趨 勢,尤其是近兩年該領域的發文 量有明顯上升( 圖1)。值得關 注的是,2015年比2014年增長 了16.5%,而2016年則比2015 年 增長了20.1%。這顯示出近兩年 腫瘤免疫治療領域的研究進展迅 速,是腫瘤領域的研究熱點。

2 美國引領腫瘤免疫治療研究

從國家分布來看,2007 ~ 2016 年全球發表的腫瘤免疫治療論文 中,全球共有100個國家在腫瘤免 疫治療領域發表了文章。其中,美 國以15 093篇的發文量位居世界 第一,占全球該領域發文總量的 42%。中國以4321篇的發文量位居 第二位,緊隨其后的是德國(3795 篇)、日本(2678篇)以及意大利 (2367篇)(圖2)。

2007 ~ 2016年,腫瘤免疫治 療領域發文量排名前五的國家中, 中國的發文量增長速度最快,平 均增長率達到了20.4%。其余四 個國家的年平均增長率相差不 大,美國僅有8.4%,德國為7%, 日本為5.7%,意大利為7.9%。值 得一提的是,五個國家近兩年 (2015年與2016年)在腫瘤免疫 治療領域發文量均以兩位數的年 平均增長率快速增長,表明這五 個國家的腫瘤免疫治療研究在最 近兩年中有較多的研究產出。中 國在近五年里腫瘤免疫治療領域 的發文量快速增長,在2011年的 單年發文量超越了德國,位居世 界第二(圖3)。

2007 ~ 2016年, 在腫瘤免 疫治療領域,美國發表的論文的 總被引頻次高達426 302次,其篇 均被引頻次達到28.25次。而中國 雖然在論文發表總量上位居世界 第二,但論文的總被引頻次只有 41 705次,篇均被引頻次僅為9.65 次,在發文量排名前十的國家中 最低,加拿大、荷蘭、法國等國 的篇均被引頻次達到了或接近30 次(表1)。

2007 ~ 2016年,全球在腫瘤 免疫治療領域的發文總量是35 963 篇,總被引頻次為723 447次,篇 均被引頻次為20.12次( 全球發 文總量為不同國家合作發文量去 重后的數字)。將某一時間段各 國論文的篇均被引頻次除以該時 間段全球篇均被引頻次,獲得各 國篇均被引頻次的相對數值,將 這一指標稱為標準引文影響指 數(normalized citation impact, NCI),國際篇均被引頻次作為基 線1,NCI可以從一個角度反映一 個國家在該領域的研究水平。

發文量排名前十位的國家 中,除中國和日本外,其余國家 均處于全球平均水平以上。其 中,加拿大在該領域的科研水 平最高,其NCI值高達1.57。美 國雖然在總發文量和總被引頻 次上位居世界首位,但其NCI值為1.40, 略低于加拿大、荷蘭 (1.50)、法國(1.49) 以及澳大 利亞(1.46)。相對地,中國和日 本在腫瘤免疫治療研究的整體水 平較弱,其NCI值分別僅為0.48 和0.85(圖4)。

3 美國科研機構在腫瘤免疫 治療領域論文發文量表現突出

2007 ~ 2016 年,腫瘤免疫治 療領域發文量前十位的科研機構 中,美國國家癌癥研究所以1007 篇發文量位居全球首位,緊隨其 后是德克薩斯大學安德森癌癥研 究中心、紀念斯隆-凱特林癌癥研 究中心以及哈佛大學(圖5)。從 排名前十位的機構分布來看,美 國機構在該領域處于絕對領先地 位。發文量排名前十位的機構中, 除了法國國家健康與醫學研究院 以外,其余均為位于美國的機構。

從科研機構發文的質量來 看,在該領域發文量排名前十的 機構中,發文量最高的美國國家 癌癥研究所的篇均被引頻次為 38.92 次,但其h 指數高達99(表 2)。h 指數是指某科研機構或學 者最多有h 篇論文被引頻次不低 于h 次,其可在一定程度上反映 該科研機構或學者的發文質量。 因此,美國國家癌癥研究所擁有 最高的h 指數意味著其擁有較多 的高質量論文。紀念斯隆- 凱特 林癌癥研究中心雖然在總發文量 上略遜于美國國家癌癥研究所, 但其篇均被引頻次在發文量排名 前十的科研機構中是最高的,高 達54.50 次, 其h指數也達到了 91,表明紀念斯隆-凱特林癌癥 研究中心在腫瘤免疫治療領域中 擁有較高的科研水平。除此之外, 約翰霍普金斯大學和賓夕法尼亞 大學有著較高的篇均被引頻次, 分別達到了49.75次和48.79次。 哈佛大學在h指數上表現較好,其 h指數和賓夕法尼亞大學一樣,均 達到了79。

4 中國科學院領銜國內腫瘤 免疫治療研究

2007 ~ 2016年, 腫瘤免疫 治療領域發文量排名前十的中國機構中,中國科學院以249篇的 發文量排名首位,緊隨其后的是 中山大學(235篇)和復旦大學 (213篇)(圖6)。從篇均被引頻 次來看,中科院在腫瘤免疫治療 領域的篇均被引頻次16.57 次, 其次是第二軍醫大學,其篇均 被引頻次達到了15.68 次(表3)。 從h 指數來看,中國科學院的h 指數為30,領先于其他國內機 構,說明中國科學院在腫瘤免 疫治療領域的研究不僅發文量 多,且總體研究質量也較高。其 次是中山大學和復旦大學,兩者的h 指數分別為26 和25。通過與 上述國際科研機構的h 指數對比 不難發現,目前國內科研機構在 腫瘤免疫治療領域的論文及研究 水平與國際先進科研機構仍有不 小的差距。

5 從發展歷程看腫瘤免疫治 療領域進入全面發展期

科學知識圖譜是近年來科學 計量學、信息計量學等領域新興 的研究方法,不僅能揭示知識來 源以及發展路徑,還可以以可視化的角度表達相關領域的知識結 構關系與演進規律[2-3],主要包括 引文分析、共被引分析、關鍵詞 共現分析等。其中,共被引分析 是當兩篇及以上文獻同時被另一 篇文獻引用時,就構成了共被引 關系,用于識別高價值文獻、主 要作者等。引文分析和共詞分析 是利用數學算法及計量方法對文 獻關鍵詞、主題詞等進行數據統 計和聚類分析,以獲得某領域的 熱點主題和趨勢。

利用CiteSpace5.0 軟件的共 被引分析,獲得腫瘤免疫治療 的關鍵節點論文,進一步解讀 這些關鍵節點論文以獲得腫瘤 免疫治療領域的主要發展歷程 (圖7)。

腫瘤免疫治療可以追溯到 1891 年,當時年輕的W. Coley 醫 生向肉瘤患者注射釀膿鏈球菌, 患者在幾周后奇跡康復,之后 該醫生持續探索用治療性疫苗來 治療肉瘤等癌癥[4]。但是之后的 一個多世紀里,放射療法和化療 因易于操作和標準化而占據主導 地位,免疫治療未被重視。但是 自21 世紀初,免疫系統功能被 進一步深入闡述,感染和癌癥消 退的分子機制被進一步解析,免 疫治療又被重新關注。例如,美 國國家癌癥研究所(NCI)的S. A. Rosenberg 等研究人員于2006 年用腫瘤特異性的基因工程T細 胞治療轉移性黑素瘤,獲得黑素 瘤病灶消退的良好效果[5],并于 2008年進一步評估了過繼性T細胞 療法治療轉移性黑素瘤的效果[6], 之后繼續改進用基因工程T細胞 受體治療癌癥的方法[7]。

2009年, 紀念斯隆-凱特林癌癥研究中心、維也納醫科大學、 百時美施貴寶公司等機構的研究 人員發布了《實體瘤免疫治療評 估指南:免疫相關應答標準》,確 定了免疫相關應答標準,標志著 腫瘤免疫治療重新被重視[8]。 自2010年以來,治療性腫瘤 疫苗和抗體藥物迅速發展,開展 了多項臨床試驗[9-10]。首支治療 性癌癥疫苗Sipuleucel-T 于2010 年4 月29日被美國食品藥品監督 管理局(FDA) 批準上市, 用 于治療轉移性去勢治療失敗的前 列腺癌男性患者[11]。之后有多個 抗腫瘤疫苗上市[12],抗腫瘤抗 體和過繼性細胞療法領域也迅 速發展。

目前治療性腫瘤疫苗靶標 主要可分為相關癌基因和癌蛋 白、癌胚抗原、“癌癥-睪丸”抗 原、“組織譜系”抗原、腫瘤相 關糖肽、相關病毒( 治療慢性 病毒感染引起的癌癥)、與癌癥 “干細胞”和/ 或上皮- 間質轉化 (EMT)過程相關的分子、參與 腫瘤血管發生的分子以及抗獨特 型抗體(Anti-id)9 類。抗腫瘤 單抗主要靶向細胞表面信號傳導 分子,其靶標主要是免疫球蛋白 (Ig)超級家族和腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor,TNF)- TNF受體(TNFR)超級家族[13]。 過繼性細胞療法(ACT) 使用 癌癥患者的免疫細胞來產生直接 的抗癌活性,其策略是使用來自 患者的有抗腫瘤活性的自體T細 胞(如腫瘤浸潤淋巴細胞),或 者基因工程抗腫瘤T細胞受體 (TCR)或嵌合抗原受體(CAR) 來抗癌。

免疫檢查點阻斷劑的研究始 于2010 年。當年, 約翰霍普金 斯大學的S. L. Topalian 等開展了 用抗程序性死亡受體1(PD-1) 單一制劑MDX-1106 治療難治性 實體瘤的I 期臨床試驗, 評估 其安全性、臨床活性和藥代動 力學[14]。之后,抗細胞毒T淋 巴細胞相關抗原4(CTLA-4)、 抗PD-1/程序性死亡受體-配體1 (PD-L1) 的免疫檢查點阻斷 劑研究迅速發展,目前已經成 為腫瘤免疫治療最活躍的方向 之一。

為提高免疫療法的效果, 自2011年起,研究人員開始將 各類免疫療法組合或與傳統的 化療、放療方法相結合,開發 組合療法。例如紀念斯隆-凱特 林癌癥研究中心J. D.Wolchok等 將伊匹單抗(ipilimumab) 與 達卡巴嗪(dacarbazine)組合, 治療轉移性黑素瘤[15]。另外, 還有在ACT中借助全身放療清 除淋巴細胞的組合療法,治療 性癌癥疫苗與放療、化療和溶 瘤細胞病毒療法結合等組合療 法。組合療法的開發將有效地誘 導癌癥患者體內的抗腫瘤免疫應 答,提高治療效果。

從以上發展歷程分析,腫瘤 免疫治療的各個方向都已迅速、 全面發展,進入全面發展期。

6 抗PD-1/PD-L1 療法、 針對實體腫瘤的免疫療法是 腫瘤免疫療法研究的熱點 基于2012 ~ 2017年腫瘤 免疫治療領域的論文,利用Vos Viewer軟件進行關鍵詞共現聚 類分析,獲得目前腫瘤免疫治 療領域的研究熱點,結果如下。

① 以vemurafenib、vegf、 urothelial carcinoma、tyrosine kinase inhibitors、tyrosine kinase、tumorgrowth 、tumor angiogenesis、trastuzumab、Sipuleucel-T、 transitional-cell carcinoma、 therapeutic target、targeted therapy、 squamous-cell carcinoma等詞代表 的聚類,表示免疫療法(如單抗、 疫苗)與其他小分子靶向療法、 化療、手術等其他腫瘤治療方法 組合的組合療法研發,用于治療 各種癌癥。

②immune checkpoint inhibitors、 ctla-4 blockade、pd-1 blockade、pdl1 、pd-1等詞代表的聚類,表示免 疫檢查點抑制劑抗CTLA-4、抗 PD-1/PD-L1抗體研發。

③ adoptive immunotherapy、 acute lymphoblastic-leukemia、 bone-marrow-transplantation、 natural-killer-cells、cd8(+) t-cells 等詞代表的聚類,表示過繼性免 疫療法研發,主要用于治療血液 腫瘤或骨髓移植。

④ vaccines、cancer vaccines、 adjuvants、tumor-associated antigens、immune-responses、 dendritic cells等詞代表的聚類, 表示腫瘤疫苗研發,并利用佐劑 增加疫苗效力。

⑤ tumor-necrosis-factor、 tumor-immunity、tumor-associated macrophages、tumor progression、 tumor microenvironment、tumor immunology等詞代表的聚類,表 示腫瘤微環境、腫瘤免疫性等的 基礎研究(圖8)。

進一步利用CiteSpace5.0 軟 件分析研究熱點的時間分布,可 以看出,2012 ~ 2014 年,腫瘤 免疫治療領域的研究熱點主要 有相關單抗、疫苗和過繼性T細 胞療法的研發;從2015 年開始, 免疫檢查點抑制劑, 如PD-1、 PD-L1 和CTLA-4阻斷劑等受到 重視,成為新的熱點;治療的腫 瘤類型由血液腫瘤、乳腺癌、結 直腸癌等進一步擴展到其他重要 實體瘤,如肺癌、肝癌等(圖9、 表4)。

7 總結與展望

腫瘤免疫治療是目前腫瘤研 究領域的熱點,表現了令人鼓舞 的臨床效果。

近年來,腫瘤免疫治療圍繞 著免疫靶點和免疫細胞展開,尤 其是近幾年,隨著免疫檢查點療 法、轉基因CAR-T細胞治療的崛 起,PD-1、PD-L1、CTLA-4 等 靶標的發現,腫瘤免疫治療的潛 力和療效被進一步挖掘和肯定, 已經進入全面發展期。另外,腫 瘤免疫治療針對的腫瘤類型也從 原先的白血病等逐步向治療難度 更大的包括肺癌、前列腺癌、腎 癌等的實體瘤擴展,腫瘤免疫治 療的前景已經得到廣泛認可。隨 著免疫學與腫瘤免疫學研究的深 入,腫瘤微環境和宿主微生物在 腫瘤/癌癥發展及免疫調節中的 作用被進一步揭示,利用基因 組、外顯子組測序等新技術可發 現更多新的抗原、開發新的生物 標志物,監管與審批方面的進一 步完善,都將極大地推動腫瘤免 疫治療和組合療法的研發。

腾讯彩票奖金计算器