中國生物工程學會會刊 ? ? 創刊于2005年

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精準醫學研究文獻計量分析

時間:2019-04-09來源:未知 作者:許麗 徐萍 蘇燕 李禎祺 點擊:

“精準醫學”也稱“精確醫 學”或“精準醫療”(precision medicine), 指在大樣本研究獲得疾 病發病的分子機制的知識體系基 礎上,以生物醫學特別是組學數 據為依據,根據“患者個體”在 基因型、表型、環境和生活方式 等各方面的特異性,應用現代遺 傳學、分子影像學、生物信息學 和臨床醫學等方法與手段,制定 個性化精準預防、精準診斷和精 準治療方案。

通過對Web of Science 數據 庫核心合集(SCI-E)收錄的論文 進行統計(檢索日期為2017 年 1 月17 日,文獻類型為article 和 review),分析精準醫學及其主要 技術的發展現狀。其中,精準醫 學的整體發展態勢研判中,對明 確提及“precision medicine”一詞 的論文進行分析,以期在一定程 度上反映精準醫學的發展現狀。

1 精準醫學快速發展

2011 年,美國國家研究理事 會(NRC)發布了題為“邁向精 準醫學:構建生物醫學研究知識 網絡和新的疾病分類體系”的報 告[1],這標志著精準醫學概念的 首次提出。同期,The Lancet 也發 文對其進行評述[2]。此后,討論精 準醫學的論文逐漸增加(圖1)。

2015 年初, 美國提出精準 醫學計劃(Precision Medicine Initiative), 核心目標是要實現“在 正確的時間,給正確的患者,以正 確的療法”[3]。目前,各國爭相布 局精準醫學領域,相關論文也呈指 數增加,僅2015 年就有近500 篇 論文在其題目、摘要和關鍵詞中明 確提到“精準醫學”,到2016 年 這一數字已經上升到1144 篇,比 2015 年增加了1.29 倍(圖1)。

2 精準醫學成為國際競相布 局的科技戰略制高點

精準醫學已成為新一輪國家 科技競爭和引領國際發展潮流的 戰略制高點,歐美主要國家與日 本、韓國等國家已分別提出了相 關發展計劃,多個發展中國家也積極參與布局。我國推出了中國 特色的精準醫學計劃。

作為精準醫學的領跑國家, 美國精準醫學計劃已全面實施,其 在上述文獻檢索范圍內,發表論文 數量在全球具有絕對優勢;英國很 早就開始開展精準醫學相關研究, 長期關注分層醫學和個體化藥物開 發,并啟動了“十萬人測序計劃”, 其精準醫學論文數量僅次于美國, 位居全球第二位;法國將精準醫學 提高到戰略高度進行關注,并斥巨 資支持相關項目,其論文數量也進 入全球前四。作為精準醫學論文量 排名進入全球前十位的唯一一個發 展中國家,我國在該領域的論文 量位居全球第三(圖2)。

3 精準醫學核心技術趨勢分析

生命科學與現代醫學知識和 技術的快速發展催生了精準醫學體 系的形成。精準醫學的開展需要大 規模人群隊列研究和特定疾病專病 隊列研究、基因組測序等各類測序 技術、生物大數據分析及其整合技 術、分子影像等相關技術研發;需 要生物標志物開發、藥物基因組學 研究、檢測與診斷技術研發、個體 化治療技術開發等應用方面的開 發。精準醫學研究高效整合這些學 科和技術,并促進其快速發展,形 成整體解決方案,最終將大幅提高 疾病的預防水平和診治效率。

3.1 大規模人群隊列研究——精 準醫學體系建立的基礎

大型隊列研究持續對數十萬 人群健康狀況和疾病特征進行追 蹤、隨訪調查和相關研究,以了解 人群健康狀況和疾病發生情況隨社 會經濟改變而發生的變化和相關影 響因素。近年來,隨著對健康與環 境、經濟、社會、文化的復雜關系 認識的加深,綜合性、前瞻性的大 型隊列研究的意義進一步凸顯,開 展隊列研究的論文量持續增長,近 10 年增加了1.19 倍(圖3)。

歐美等發達國家一直非常重視 大型隊列的建立和研究,數十年前 開始建立本國隊列,美國精準醫學 計劃的首個任務即是開展百萬人群 的隊列研究。目前國際上著名的大 型隊列已經有數十個,總人群數達 數百萬[4]。從研究論文來看,2007 ~ 2016 年美國隊列研究相關論文量 遙遙領先,且進入全球前十位的國 家除中國外,均為發達國家(圖 4)。

3.2 測序技術和生物大數據技 術——精準醫學發展的關鍵技術

2016 年9 月,《自然》雜志推 出 “精準醫學展望”專刊,指出 測序技術和生物大數據技術推動 個性化的基因組分析快速應用于 醫療領域[5]。目前,基因組測序技 術正在向高效率、低成本、高通 量和高精確度的方向發展,以454 系統、Solexa 系統、HiSeq 系統及 SOLiD 系統為代表產品的第二代 測序關鍵技術日趨成熟,第三代 基于納米孔的單分子實時DNA 測 序已經進入應用階段(圖5)。

Illumina 公司的HiSeq X Ten 系統 實現了千元測基因組目標,該公 司MiSeqDx 系統測序儀獲美國 FDA 批準應用于臨床,這說明更 快、更好的測序技術推動基因組 學走向臨床應用;美國FDA 批準 分子診斷公司Foundation Medicine 上市的FoundationFocus CDxBRCA 產品,是首個基于二代測序的伴隨診斷試劑盒。第三代測序結構 變異自動化分析工具NextSV,可 快速開展結構變異研究;目前, 基于第三代測序技術的MinION 測序儀,已完成了首個人類全基 因組測序。同時,單細胞技術的 發展實現了在單個細胞層面進行 生命組學精確測量和高通量分析, 推動人類對生命本質和核心過程 特征的深刻理解,目前已可以針 對單細胞開展基因組、轉錄組等 的測序分析。

統計分析SCI-E 數據庫收錄的 24 318 篇測序技術相關論文,發現 其發展分為萌芽期、發展期、快速 增長期,形成階段化的穩步增長。 1974 ~ 1990 年,該領域的論文量相 對較少,尚停留在基礎研究積累階 段;進入1990 年后,國際人類基因 組計劃、國際人類基因組 單體型圖 計劃(HapMap 計劃)、千人基因 組計劃、人類腫瘤基因組計劃等大 型國際計劃的提出,促進了DNA 測序技術的發展,因此相關論文量穩步攀升;自2005 年羅氏公司推 出了新一代測序技術時代的里程碑 式測序革新技術后,該領域的科 研進展與學術研究進入快速增長期 (圖 6)。
 

我國參與了國際人類基因組 計劃,并先后參與了國際人類基因 組單體型圖計劃、DNA 元件百科 全書計劃、千人基因組計劃等多項 國際重大基因組研究項目,這大大 推動了我國基因組學的發展(圖7)。

目前我國基因組測序能力全球第 一,在疾病發病機制與藥物設計靶 點等方面取得諸多進展,單細胞測 序技術在國際處于領先地位,形成 了有國際競爭力的研究團隊,為我 國開展精準醫學研究與應用奠定了 人才和技術基礎。

3.3 生物標志物和藥物基因組 學——推動精準醫學走向臨床實 踐的關鍵

測序技術、生物信息學技術 以及計算機技術的突飛猛進,推動了生物標志物(biomarkers)的發展, 也催生了解析基因- 藥物關系的藥 物基因組學(pharmacogenomics) 的發展,兩者成為推動精準醫學 走向臨床的關鍵。

3.3.1 生物標志物

生物標志物現已成為疾病研 究、診斷、治療和藥物開發不可或 缺的工具,相關研究快速增長,10年間論文量增加了3.49 倍(圖8)。 2016 年,美國國家科學院、美國 國家工程院、美國國家醫學院發布 報告《實現精準醫學 的關鍵:分子 靶向療法相關生物標志物的開發》, 提出生物標志物及相關療法的開發 是實現精準醫學的關鍵。

我國近年來重視生物標志物 研究,相關論文量僅次于美國, 位居全球第二位(圖9)。

3.3.2 藥物基因組學

藥物基因組學目前已 成為將 基因組信息整合到臨床實踐、提供 臨床決策支持的首選手段,促進了 精準醫學的巨大革新。《自然》推 出的“精準醫學展望”專刊中, 對藥物基因組學在精準醫學實現 中的重要作用進行了討論[6]。 基因的多態性導致藥物反應 的多樣性,從而為從基因組水平 研究藥物反應的個體差異奠定了 基礎,藥物基因組學隨之從遺傳 藥理學基礎上脫穎而出[7]。藥物 基因組學的概念于1997 年被正式 提出后,大量研究圍繞該領域開 展,論文量快速增長,近幾年逐 漸趨于平穩(圖10)。

近十年來,藥物基因組學在 藥物研發及個體化用藥中越來越 受重視。2007 年,美國FDA、美 國藥物基因組學工作組(PWG)、 美國藥品研究和制造商協會(PhRMA) 、美國生物技術工業組織 (BIO) 和美國藥品信息協會 (DIA)等組織聯合發起以“藥 物基因組學/ 生物標志物與新藥 開發的管理決策”為主題的研討 會,旨在將藥物基因組學與生物標志物全面應用于新藥開發的管 理決策[8]。同時,各發達國家及 地區紛紛出臺相關規范,以加快 藥物基因組學的轉化與應用。作 為藥物基因組學的先行者,美國 發表的相關論文在數量上具有顯 著優勢,英國、德國等發達國家 也在該領域獲得發展,中國是唯 一進入相關論文量前十的發展中 國家(圖11)。藥物基因組學的 發展推動了新藥發現的速度,自 1998 年首個個體化藥物——曲妥 珠單抗(赫賽汀®)上市以來, 目前已有多個基于藥物基因組學研發的新藥上市。截至2016 年年 底,美 國FDA 藥物基因組學生物 標志物網站上列出了205 種藥物, 其說明書中明確注明了該藥物相關 的生物標志物信息,以指示不同藥 物對不同患者的療效和毒性[9]。

3.4 靶向治療與免疫治療——推 動腫瘤治療進入精準時代

靶向致癌位點的靶向治療及 激發或增強機體自身免疫的免疫 治療的興起使腫瘤治療取得重大 進步,腫瘤治療已逐漸進入個體 化的精準治療時代。

3.4.1 靶向治療藥物

目前,越來越多的藥物公司 將新藥開發集中在靶向藥物上,已 有數十種靶向治療藥物獲批上市 (表1)。2012年,美國FDA共批 準了34種新藥,其中11種是抗腫瘤 藥物,且大部分是靶向治療藥物。 近幾年,靶向藥物獲批的速度大 幅提高,根據美國FDA的數據, 2013~2016年,獲批的靶向藥物達 19種,包括2種自身免疫性疾病藥 物和17種抗腫瘤靶向藥物。

3.4.2 免疫治療

腫瘤免疫治療通過激發或增 強機體抗腫瘤免疫應答殺傷腫瘤、 抑制腫瘤生長。2013 年,《科學》 將腫瘤免疫療法評為“十大年度 突破”之一,2015 年,聯合免疫 療法再次入選。腫瘤的免疫治療 成為繼外科手術、放療、化療之后 被證明具有顯著臨床治療效果及優 勢的抗腫瘤療法。腫瘤免疫治療藥 物應用現狀見表2。

利用 Clarivate Analytics Cortellis 數據庫進行分析,目前,全 球已有多個過繼性細胞免疫療法 藥物,主要為樹突狀細胞,全球 已上市的針對腫瘤的細胞治療產 品如表3 所示(檢索日期為2017 年1 月20 日)。2010 年, 美國 Dendreon 公司生產的Sipuleucel-T 細胞(Provenge)獲美國FDA 批 準用于治療晚期前列腺癌,成為 全球首個腫瘤的免疫細胞治療產 品,同時Provenge 也是全球首個 治療性腫瘤疫苗。除Sipuleucel-T 細胞獲得美國FDA 批準應用于臨 床外,還有一些相關的腫瘤疫苗 產品在某些國家獲得批準得到應 用或被許可酌情使用,如韓國的 CreaVaxRCC、巴西的Hybricell 等。 此外,CAR-T 細胞治療成為 腫瘤免疫療法的新興研究熱點, 目前 CAR-T 細胞治療在全球范圍 內都還僅限于臨床研究階段,但 全球已有多項臨床實踐證明了其 安全性和有效性。

4 精準醫學的主要發展趨勢 與挑戰

全球競相布局精準醫學,相 關技術快速發展。但目前精準醫學 尚處于初期發展階段,可實現精準 治療的疾病類型還非常少。生物醫 學大數據收集、存儲、分析技術,以及疾病分子分型、分子診斷、分 子影像等個體化診療技術等需要進 一步突破;醫生、患者對精準醫學 了解不足,臨床示范和推廣存在一 定困難;需要建立生物醫學倫理與 監管體系,保護患者數據安全與隱 私等。因此,需要進行全方位的布 局,從相關技術的開發和應用到個 體化藥物知識的傳播與普及,從管 理制度的制定和執行到臨床診療標 準的建立與完善,以推動精準醫學 的最終實現。


 

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